Ефективноста на пиоглитазон во третманот на пациенти со дијабетес тип 2

Клучни зборови: дијабетес, хипергликемија, островчиња Лангерханс, хепатотоксичност, троглитазон, розиглитазон, пиоглитазон, Баета

Клучен механизам на патогенезата на дијабетес тип 2 е отпорност на инсулин (IR), што доведува не само до хипергликемија, туку предизвикува и такви фактори на ризик за развој на кардиоваскуларни заболувања како артериска хипертензија и дислипидемија. Во овој поглед, создавање и употреба при третман на пациенти со лекови кои директно влијаат на ИР е ветувачка насока во третманот на оваа сериозна болест.

Од 1996 година, во третманот на пациенти со дијабетес тип 2, се користи нова класа на лекови, комбинирана со механизам на нивно дејство во група тиазолидиониони (ТЗД) или сензибилизатори на инсулин (циглитазон, росиглитазон, дарлитазон, троглитазон, пиоглитазон, англитазон), чија главна акција е насочена кон зголемување на чувствителноста ткива до инсулин. И покрај бројните публикации од 80-90-тите години на минатиот век посветени на претклиничките студии за безбедноста и ефективноста на овие соединенија, само три лекови од оваа група последователно беа воведени во клиничката пракса - троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон. За жал, последователно троглитазонот беше забранет за употреба заради хепатотоксичност манифестирана при продолжена употреба.

Во моментов, од групата TZD се користат два лекови: пиоглитазон и розиглитазон.

Механизмот на дејство на тиазолидиониони

Главниот терапевтски ефект на ТЗД кај дијабетес тип 2 е да се намали отпорноста на инсулин со зголемување на чувствителноста на периферните ткива кон инсулин.

Отпорност на инсулин (IR) се појавува долго пред клиничката манифестација на дијабетес тип 2. Намалената чувствителност на масните клетки на антилиполитички ефект на инсулин доведува до хронично зголемување на содржината на слободни масни киселини (FFA) во крвната плазма. FFAs, пак, ја зголемуваат отпорноста на инсулин на ниво на црниот дроб и мускулното ткиво, што доведува до зголемена глуконогенеза и намалено внесување на глукоза од страна на овие ткива. Во такви услови, масните клетки произведуваат вишок на цитокини (фактор на некроза на туморот a - TNF-a), интерлеукин (IL-6 и рестестин), кои ја влошуваат постојната отпорност на инсулин и ја стимулираат атерогенезата. Се намалува производството од масни клетки на друг цитокин - адипонектин, со што се зголемува чувствителноста на ткивата кон инсулин.

Тиазолидиониони се агонисти со висок афинитет на нуклеарни рецептори активирани од пероксизомскиот размножувач - PPARg (активиран рецептор-активиран пролифератор на пероксизом), кои припаѓаат на семејството на фактори на транскрипција кои го контролираат изразот на гените кои го регулираат метаболизмот на јаглени хидрати и липиди во масното ткиво и мускулното ткиво. Познати се неколку изоларни формати на ППАР: PPARa, PPARg (подтипови 1, 2) и PPARb / PPARd. PPARa, PPARg и PPARd, кои играат важна улога во регулирањето на адипогенезата и IR. PPARγ генот во голем број цицачи, вклучително и луѓето, се наоѓа на 3-ти хромозом (локус 3p25). Рецепторот PPARg е претежно изразен во масните клетки и моноцити, помалку во скелетните мускули, црниот дроб и бубрезите. Најзначајната улога на PPARg е диференцијацијата на клетките на масното ткиво. Аганистите PPARg (TZD) овозможуваат формирање на мали адипоцити кои се чувствителни на инсулин, кои активно апсорбираат FFA и ја регулираат доминантната таложење на маснотии во поткожното и не висцералното масно ткиво (3). Покрај тоа, активирањето на PPARg доведува до зголемено изразување и преместување на транспортерите на гликоза (GLUT-1 и GLUT-4) до клеточната мембрана, што овозможува гликозата да се транспортира во клетките на црниот дроб и мускулите и со тоа да се намали гликемијата. Под влијание на агонистите на PPARg, производството на TNF-a се намалува и се зголемува изразот на адипонектин, што исто така ја зголемува чувствителноста на периферните ткива кон инсулин (4).

Така, тиазолидиониите првенствено ја подобруваат чувствителноста на ткивата на инсулин, што се манифестира со намалување на глуконогенезата во црниот дроб, инхибиција на липолиза во масното ткиво, намалување на концентрацијата на FFA во крвта и подобрување на користењето на глукозата во мускулите (Слика 1).

Тиазолдионионите не го стимулираат секретот на инсулин. Како и да е, намалувањето на гликозата во крвта и FFA во крвта при земање TZD ги намалува гликозата и липототоксичните ефекти врз б-клетките и периферните ткива и со тек на време доведува до подобрување на секрецијата на инсулин од страна на б-клетките (5). Студии од Мијазаки Ј. (2002) и Валас Т.М. (2004) беше докажан директен позитивен ефект на TZD врз функционалната активност на б-клетките во форма на намалување на апоптозата и зголемување на нивната размножување (6, 7). Во студијата на Дијани А.Р. (2004) се покажа дека администрацијата на пиоглитазон на лабораториски животни со дијабетес тип 2 придонесе за зачувување на структурата на островите Лангерханс (8).

Намалувањето на отпорност на инсулин под дејство на пиоглитазон беше убедливо потврдено во клиничка студија со проценка на моделот на хомеостаза NOMA (9). Кавамори Р. (1998) покажа подобрување на навлегувањето на глукозата на периферно ткиво против дванаесет недела доза на пиоглитазон во доза од 30 мг на ден. споредено со плацебо (1,0 мг / кг × мин. наспроти 0,4 мг / кг × мин, стр = 0,003) (10). Студија на Бенет С.М. et al. (2004), покажа дека кога TZD (росиглитазон) се користи 12 недели кај лица со нарушена толеранција на гликоза, индексот на чувствителност на инсулин се зголеми за 24,3%, додека против позадината на плацебо, се намали за 18, 3% (11). Во плацебо контролирана студија за ТРИПОД, беше проучено ефектот на троглитазон врз ризикот од дијабетес тип 2 кај жени од Латинска Америка со историја на гестациски дијабетес (12). Резултатите од работата го потврдија фактот дека во иднина релативниот ризик од развој на дијабетес тип 2 кај оваа категорија на пациенти е намален за 55%. Треба да се напомене дека инциденцата на дијабетес тип 2 годишно против троглитазон беше 5,4% споредено со 12,1% против плацебо. Во отворената студија за ПИПОД, која беше продолжение на студијата ТРИПОД, пиоглитазонот беше поврзан и со намален ризик од развој на дијабетес тип 2 (фреквенцијата на ново дијагностицирани случаи на дијабетес тип 2 беше 4,6% годишно) (13).

Ефект за намалување на шеќерот на пиоглитазон

Бројни студии за клиничка употреба на пиоглитазон ја докажаа нејзината ефикасност во третманот на пациенти со дијабетес тип 2.

Резултатите од повеќецентрични контролирани со плацебо контроли покажаа дека пиоглитазон ефикасно ја намалува гликемијата и во монотерапија и во комбинација со други орални хипогликемични лекови, особено со деривати на метформин и сулфонилуреа кои се користат во третманот на пациенти со дијабетес тип 2 (14, 15, 16, 17).

Од февруари 2008 година, друг TZD, росиглитазон, не се препорачува за употреба во комбинација со инсулин, како резултат на можниот ризик од конгестивна срцева слабост. Во овој поглед, сегашната позиција на водечките дијабетичари во САД и Европа, рефлектирана во „Консензуална изјава на Американското здружение за дијабетисти и Европската асоцијација за проучување на дијабетес“ за тековната година, е нешто неочекувано, затоа што овозможува комбинирана употреба на инсулин и пиоглитазон. Очигледно, таквата изјава се заснова на податоци од сериозни клинички студии. Значи, двојно слепа, рандомизирана, плацебо контролирана студија спроведена од Matoo V. во 2005 година со 289 пациенти со дијабетес тип 2 покажа дека додавањето на пиоглитазон во инсулинска терапија доведува до значително намалување на глицираниот хемоглобин (HbA1c) и гликемија на постот (18) . Сепак, алармантно е дека, против позадината на комбинираната терапија кај пациенти, значително почесто се забележани епизоди на хипогликемија. Покрај тоа, зголемувањето на телесната тежина на позадината на монотерапија со инсулин беше пониско отколку кога е комбинирано со пиоглитазон (0,2 кг наспроти 4,05 кг). Во исто време, комбинацијата на пиоглитазон со инсулин беше придружена со позитивна динамика во спектарот на липидите во крвта и нивоата на маркери на кардиоваскуларен ризик (PAI-1, CRP). Краткото траење на оваа студија (6 месеци) не дозволи анализа на кардиоваскуларни исходи. Со оглед на одреден ризик од развој на конгестивна срцева слабост со комбинација на росиглитазон со инсулин, во нашата пракса не ризикуваме да го комбинираме последниот со пиоглитазон сè додека не се добијат сигурни информации за целосна безбедност на ваквиот третман.

Ефектот на пиоглитазон врз фактори на ризик за кардиоваскуларни заболувања

Покрај хипогликемискиот ефект, TZD може да има позитивно влијание врз голем број фактори на ризик за развој на кардиоваскуларни заболувања. Од особено значење е ефектот на лекови врз липидниот спектар на крвта. Во голем број на студии спроведени во последниве години, се покажа дека пиоглитазонот има корисен ефект врз нивото на липидите. Значи, истражувањето спроведено од Голдберг Р.Б. (2005) и Догрел С.А. (2008) покажа дека пиоглитазонот го намалува триглицеридите (19, 20). Покрај тоа, пиоглитазонот го зголемува нивото на анти-атерогени фракции на липопротеински холестерол со висока густина (HDL). Овие податоци се конзистентни со резултатите од проактивната студија (ПРОСПЕКТИВНО пиоглитАзонски клинички испитувања во макроваскуларни настани), во кои учествуваа 5238 пациенти со дијабетес тип 2 и историја на макроваскуларни компликации. Комбинацијата на пиоглитазон со диета и орални хипогликемични агенси во текот на 3 години набудување доведе до зголемување од 9% на нивоа на HDL и 13% намалување на триглицериди во однос на првичното. Севкупната смртност, ризикот од развој на не-фатален миокарден инфаркт и акутна цереброваскуларна несреќа со употреба на пиоглитазон значително се намали. Општата веројатност за овие настани кај лица кои примаат пиоглитазон се намали за 16%.

Резултатите од студијата CHICAGO (2006) и работата спроведена од Лангенфелд М.Р. et al. (2005) (21), покажа дека со администрација на пиоглитазон, дебелината на васкуларниот wallид се намалува и, на тој начин, забавува развојот на атеросклероза. Експериментална студија од Несто Р. (2004) укажува на подобрување на процесите на ремоделирање на левата комора и закрепнување по исхемија и реперфузија со употреба на ТЗД (22). За жал, ефектот на овие позитивни морфолошки промени на долгорочните кардиоваскуларни исходи не е проучен, што несомнено го намалува нивното клиничко значење.

Можни несакани ефекти на пиоглитазон

Во сите клинички студии, пиоглитазонот, како и други TZD, беше придружено со зголемување на телесната тежина за 0,5-3,7 кг, особено во првите 6 месеци од третманот. Последователно, тежината на пациентите се стабилизира.

Се разбира, зголемувањето на телесната тежина е многу непожелен несакан ефект на кој било лек во третманот на пациенти со дијабетес тип 2, затоа што огромното мнозинство на пациенти се дебели или прекумерна телесна тежина. Сепак, важно е да се нагласи дека внесот на пиоглитазон е придружено, главно, со зголемување на обемот на поткожното масно ткиво, додека количината на висцерална маст кај пациенти кои примаат ТЗД се намалува. Со други зборови, и покрај зголемувањето на телесната тежина при земање на пиоглитазон, ризикот од развој и / или прогресија на кардиоваскуларни заболувања не се зголемува (23). Важно е да се напомене дека степенот на зголемување на телесната тежина директно е во корелација со истовремената терапија за намалување на шеќерот, т.е. зголемувањето на телесната тежина е поголемо кај пациенти кои примаат комбинација на ТЗД со инсулин или сулфонилуреа, а пониско со метформин.

Наспроти позадината на третманот со пиоглитазон, 3-15% од пациентите доживуваат задржување на течности, чии причини не се целосно разбрани. Значи, постои гледна точка дека како резултат на намалување на екскреција на натриум и зголемување на задржување на течности, се јавува зголемување на обемот на циркулирачка крв. Покрај тоа, TZD може да придонесе за артериска вазодилатација со последователно зголемување на волуменот на екстрацелуларната течност (22). Токму со овој несакан ефект на TZD е поврзана конгестивна срцева слабост. Така, во голема разновидност на проактивна студија, фреквенцијата на ново дијагностицирани случаи на конгестивна срцева слабост со терапија со пиоглитазон беше значително поголема отколку кај плацебо (11% наспроти 8%, п 7% три месеци по почетокот на терапијата за намалување на шеќерот е причина за препишување барем комбинација на намалување на шеќерот терапија.

Ефективноста на пиоглитазон, како и други TZD, се проценува според нивото на HbA1c. Соодветноста на дозата и ефективноста на други лекови за намалување на шеќерот кои дејствуваат за сузбивање на глуконогенезата или за стимулирање на секрецијата на инсулин од страна на нашите сопствени б-клетки, може јасно да се утврди со позитивната динамика од базалната или постпандиалната гликемија. TZD, постепено намалувајќи ја отпорноста на инсулин, немате толку брз хипогликемичен ефект, што е лесно да се процени со домашна самоконтрола. Во овој поглед, пациентите кои примаат пиоглитазон особено треба да го контролираат HbA1c најмалку еднаш на три месеци. Во отсуство на постигнување на целните глицирани вредности (HbA1c