Биохемија на инсулин и главните механизми на дејствување на хормонот

Хормони на панкреасот. Механизмот на дејство на инсулин. Биохемиски знаци на дијабетес

Инсулинот се синтетизира со β-клетките на островките на панкреасот Лангерханс во форма на претходник - препроинулин. Отстранувањето на низата од сигналот доведува до формирање на проинсулин, кое се состои од синџири А и Б и Ц-пептидот што ги поврзува. Созревањето на прохормонот се состои во „ексцизија“ на Ц-пептид со протеинази. Зрелиот инсулин содржи А и Б синџири поврзани со два моста дисулфид. Синџирот А содржи 21 остатоци од аминокиселини и има еден мост на дисулфид. Синџирот Б се состои од 30 остатоци од аминокиселини. Преобразувањето на инсулин во инсулин започнува во апаратот Голги и продолжува во зреењето секреторен гранул на б-клетки.

Како хормон на непосредно дејство, инсулинот брзо се синтетизира (во рок од еден час) и се лачи со брзина од 40 единици на ден. Главниот физиолошки стимул за секреција на инсулин е зголемување на гликозата во крвта. Инсулинот нема протеин на носител во крвната плазма, така што неговиот полуживот не надминува 3-5 минути. Физиолошката концентрација на инсулин во крвта е 10 -12 - 10 -9 mol / L.

Целните ткива за инсулин се масното, мускулното и црниот дроб.

Инсулинските рецептори се наоѓаат на клеточната мембрана, се гликопротеини, се состојат од две а- и две β-под-единици поврзани со дисулфидни врски, имаат активност на тирозин киназа.

А-под-единицата е целосно надвор од клетката и служи за препознавање на врзување на инсулин. Две а-под-единици се поврзани едни со други со дисулфидни врски. Β-субјунитот ја преминува плазматската мембрана и има голем цитоплазматски регион кој има активност на тирозин киназа, т.е. способност да фосфорилира протеини на тирозин.

Механизмот на дејство на инсулин. Инсулинот е еден од најучуваните протеини: првиот од протеинските хормони добиени во прочистена форма, кристализиран и синтетизиран хемиски и генетски инженеринг. Успесите на научникот во оваа област се доделуваат со Нобелови награди. Сепак, неговиот механизам на дејствување на молекуларно ниво не е целосно разбран отколку за повеќето хормони. Механизмот на дејство на инсулин во моментов е претставен како што следи. Со врзување на α-под-единиците на рецепторот, инсулинот ја активира тирозин киназата на б-под-единици. Првиот супстрат за тоа е β-под-единицата, т.е. автофосфорилација на рецепторот се забележува кога се врзува за инсулин. Понатаму, сигналот од хормонот оди во ќелијата во две насоки:

Рецепторот киназа вклучува каскада на фосфорилација на голем број клеточни ензими. Ова предизвикува конформациска и во молекулата на рецепторот и во клеточната мембрана. Како резултат, се зголемува пропустливоста на клетките за K +, Ca 2+, гликозни аминокиселини. Така, протеините на подлогата на инсулин рецептор (IRS) се фосфорилизирани и активирани, кои ги активираат протеините кинази на серин и треонин, кои фосфорилат (веќе во остатоци од Ser или Tre) различни протеини, вклучително и протеински фосфатази т.е. ензими кои расчистуваат остатоци од фосфат од фосфопротеини. Така, дејството на инсулин доведува до специфична фосфорилација на некои протеини и дефосфорилација на други.Протеини кои фосфорилат како одговор на инсулин и се активираат: PDE, cAMP, 6S ribosomal протеин, цитоскелетни протеини (MAP-2, актин, тубулин, fodrin и други) Фосфорилацијата на цитоскелетни протеини веднаш по врзувањето на инсулин во клетката, го олеснува брзиот реверзибилен трансфер на протеините транспортер на глукоза (= транспортери на глукоза) од меѓуклеточно складиште (везикули на ЕПР) до плазма мембрана. Стапката на внес на глукоза во клетката се зголемува од 30 до 40 пати. Постојат најмалку 6 типа транспортери на глукоза - ГЛУТ-1, ГЛУТ-2 и пред ГЛУТ-6. сите тие се гликопротеини.

Сепак, почесто инсулинот предизвикува протеинска дефосфорилација. Активноста на ензимот може:

зголемување - гликоген синтетаза, ацетил-CoA карбоксилаза, а-глицерол фосфат ацилтрансфераза, пироват дехидрогеназа, пироват киназа хидроксиметил глутарил CoA редуктаза,

намалување - фосфорилаза А, фосфорилаза Б киназа, ткиво липаза, фосфонопироват карбоксилаза и други ензими на ГНГ.

Друга насока на трансдукција на сигналот од инсулин во клетката е поврзана со фосфорилација на тирозин киназа на специфичен рецептор за протеини Г, кој може да се означи како џинс. Ова доведува до активирање на специфична фосфолипаза Ц. Специфичност на фосфолипаза е дека се активира кога само инсулин се врзува за рецепторот и не делува на нормален фосфолипид, туку само на фосфолипидилинозитол гликан. За разлика од фосфатилилинзитол, овој гликолипиден претходник содржи само заситени остатоци од масни киселини, а во инозитол се додава низа јаглени хидрати, кои вклучуваат галактоза, галактозамин. Инсулин, специфична фосфолипаза Ц, го катализира формирањето на два медијатори: невообичаената структура на ДАГ која содржи само заситени масни киселини и ГИФ. Липофилниот ДАГ останува во плазмата мембрана и го подобрува транспортот на гликоза, аминокиселини и јони (К +, Ca 2+) во клетката. Хидрофилниот GIFF се движи слободно во цитоплазмата и ја менува активноста на голем број ензими. Така, се намалува активноста на хексакиназа, фосфофруккиназа, глицерол-3-фосфат ацил трансфераза, Na + / K + -ATPase, активност на аденилат циклаза, PK A, FEP-карбоксилаза и други ензими на GNG.

Комплексот на инсулин со рецепторот 30 секунди по врзувањето се подложува на ендоцитоза (интернализација) и се раздвојува во клетката, поголемиот дел од хормоните се уништуваат со лизозомални протеинази, а слободниот рецептор за инсулин главно се враќа на клеточната површина (т.н. рециклирање на рецепторот).

Биолошките ефекти на инсулинот

До сега, потрагата по секундарни посредници на инсулин продолжува. Нивната улога се бараше во раните фази на студијата за инсулин: cGMP, Ca 2+, NO, H₂О₂модифицирани липидни посредници (ДАГ, ГИФ), пептиди и др. Сепак, ова прашање не е конечно решено (нивната структура не е дешифрирана).

Механизмот на зголемување на пропустливоста на мембраната:

Конформациски промени во протеините во плазма мембрана за време на автофосфорилација на рецепторот,

Активирање на специфични механизми на Na + / K + -ATPase, калиум. разменувачи на мобилизација на транспортер на глукоза,

Промени во PL составот на мембраната (инхибиција на Плдметилтрансфераза).

Ефектот на инсулин врз метаболизмот на јаглени хидрати и липиди во најголем дел се должи на намалување на нивото на c AMP заради инхибиција на аденилат циклаза и активирање на PDE c AMP.

Инсулинот ја намалува гликозата во крвта со:

Зајакнување на транспортот на гликоза низ плазматската мембрана на целните клетки,

Засилено искористување на глукозата. Во ќелијата, приближно половина од тоа се распаѓа во гликолиза под влијание на клучните ензими - ХА, ФФК, ПК. 30-40% од гликозата оди на синтеза на липидите, особено во масното ткиво, околу 10% оди на синтеза на гликоген (активирање на гликогенска синтеза),

Од друга страна, инхибицијата на гликогенот е инхибирана (намалување на активност на фосфорилаза А) и инхибиторниот гноен-инхибитор е инхибиран во протеинот (поради намалувањето на активноста на неговите клучни ензими - фосфонолпироват карбоксилаза, фруктоза бисфосфатаза и глукоза-6-фосфатаза и отсуство на ГНГ + аминотезол) . Гликоза GKoy и како да е „заклучен“ во ќелија,

Зајакнување на синтезата на масни киселини (активирање на ацетил CoA карбоксилаза)

Зајакнување на синтезата на ТАГ (активирање на глицеролфосфат ацилтрансфераза)

Инхибиција на липолиза (намалување на активност на ткиво липаза)

Инхибиција на формирање на кетонски тела (формирана главно од гликоза, ацетил-CoA оди во CC и синтеза на липиди)

Во крвта, се забележува активирање на липопротеинска липаза, која делува на ТАГ како дел од липопротеини (хиломикрони, VLDL), со што се регулира нивото на липемија.

Зајакнување на транспортот на аминокиселини во клетката

Инхибиција на распаѓање на протеините како резултат на инхибиција на протеинази на ткива

Активирање на синтеза на протеини. Брзиот ефект на хормонот врз синтезата на протеините (до еден час) се определува главно со регулирање на транскрипција и превод: забрзана е иницијацијата и издолжувањето на пептидните ланци, се зголемува бројот и активност на рибозомите, се активира фосфорилацијата на рибозомалниот S6 протеин, проследено со формирање на полисоми. Ако дејството на инсулин на клетката трае повеќе од 1 час, тогаш се зголемува синтезата на нуклеинските киселини, што е придружено со поделба на клетките, раст и развој на целината.

Така, ефектот на инсулин врз метаболизмот може да се карактеризира како анаболен, придружен со позитивна рамнотежа на азотот.

Оштетена хормонална функција на панкреасот

Релативно ретка е хиперсекреција на инсулин (учебник), поретко се забележува недостаток на хормони. Со недостаток на инсулин или отпорност на инсулин (отпорност на неговото дејство), се развива дијабетес. Во Русија, дијабетесот заболува околу 1 милион 900 илјади луѓе или 1,2% од вкупното население. Покрај тоа, кај 16% од пациентите, инсулин-зависен дијабетес мелитус (IDDM) или дијабетес тип 1. 84% од пациентите имаат не-инсулин-зависен дијабетес мелитус (NIDDM) или дијабетес тип 2.

Со ИДДМ или дијабетес тип 1, се забележува намалување на нивото на инсулин во крвта како резултат на оштетување на панкреасните β-клетки или забрзана инактивација на инсулин во црниот дроб и крв. Со NIDDM или дијабетес тип 2, нивото на инсулин е нормално или дури и покачено, но целните клетки ја губат чувствителноста кон него.

Причините за отпорност на инсулин може да бидат:

повреда на созревање на хормонот и неговиот рецептор со појава на изменети молекули и повреда на нивните биолошки функции,

присуство на антитела на рецептори на инсулин кои се мешаат во врзување на инсулин на рецепторот,

повреда на ендоцитоза (интернализација) на комплексот на инсулин со рецепторот, зголемена деградација на рецепторите на инсулин,

предвремен дефект на IR-ra,

намалена автофосфорилација на рецепторот, проследена со нарушено формирање на медијатори на инсулин, итн.

Покрај тоа, секој блок на патеката за пренесување на сигналот од хормонот до клетката може да доведе до целосно или делумно губење на дејството на инсулин врз метаболизмот дури и при неговата висока концентрација во организмот.

Биохемиски знаци на дијабетес

Промените на шеќерна болест во метаболизмот се речиси спротивни на оние предизвикани од инсулин. Транспортот на супстанции во клетки се намалува, содржината на c AMP се зголемува, т.е. во ткивата, ефектот на таканаречените контра-хормонални хормони, пред се глукагон, почнува да преовладува, со соодветни промени во метаболизмот. Главниот знак на дијабетес е хипергликемија, која се развива како резултат на:

Намален транспорт на гликоза до клетки,

Намалена искористеност на гликоза во ткивата (со IDDM, само 5% гликоза се претвора во маснотии, се инхибираат гликолиза и синтеза на гликоген)

Зголемено производство на гликоза (гликогенолиза и ГНГ од аминокиселини).

Бесплатната гликоза може да избега од клетките во крвта. Кога нејзината содржина во плазма го надминува бубрежниот праг (10 mmol / L), се забележува глукозорија. Во овој случај, обемот на урина се зголемува како резултат на осмотска диуреза, т.е. забележани се полиурија, дехидрација и полидипсија (прекумерна потрошувачка на вода). Глукозуријата предизвикува значително губење на калории (4,1 kcal на 1 g излачена гликоза), што во комбинација со активирање на протеолиза и липолиза, доведува до нагло губење на телесната тежина, и покрај зголемениот апетит (полифагија).

Доминантноста на липолизата над липогенезата доведува до зголемување на содржината на масни киселини во плазмата. Кога ја надминува можноста на црниот дроб да ги оксидира масните киселини на јаглерод диоксид и вода, се активира синтезата на кетонските тела и се забележува кетономија и кетонурија, промена во pH на крвта со развој на метаболна ацидоза. Од пациентите доаѓа мирисот на ацетон, кој се чувствува дури и на далечина. Ако не внесете инсулин, пациентот ќе умре од дијабетична кома. Намалувањето на активноста на липопротеинската липаза го менува односот на фракциите на ЛП, како по правило, нивото на VLDL и LDL се зголемува, што доведува до развој на атеросклероза. Со дијабетес тип 1, малите крвни садови почесто се зафатени, т.е. се развиваат микроангиопатии, кои можат да се појават, како по правило, во форма на церебрална артериосклероза и почесто во форма на корорнарна срцева болест. Не е случајно што дијабетесот сега се нарекува не само проблем на ендокринологија, туку и кардиологија.

Намалената синтеза на протеини, активирање на распаѓање и намален транспорт на аминокиселини во клетките резултира во хипераминоацидемија и аминоацидурија (т.е. губење на азот во урината). Зголемениот катаболизам на аминокиселини доведува до зголемување на нивото на уреа во крвта и зголемување на неговата екскреција во урината. Така, недостаток на инсулин кај луѓето е придружено со негативен баланс на азот.

Значи, главните знаци на дијабетес се наведени. Постојат многу форми на дијабетес, кои варираат во сериозноста и во збирот на симптоми. Значи, најблагите форми на болеста (т.н. латентен дијабетес мелитус, латентен, предјабетес) се манифестираат само со поголема од нормалната хипергликемија по јадење, т.е. намалена толеранција на гликоза.

Различни форми на дијабетес може да се утврдат со нарушено лачење на други хормони, на пример, тироидната жлезда (хипотироидизам е почест, што го комплицира текот на дијабетесот, хиперфункцијата на тироидната жлезда кај дијабетесот е поретка и предизвикува помалку компликации).

Биохемија на компликации на дијабетес

Покрај промените во метаболизмот на липидите, хипергликемијата игра голема улога во нивниот развој. Оние ткива се погодени каде глукозата продира независно од инсулин: бубрезите, мрежницата и леќата на окото, нервите и артериите. Кај нив, концентрацијата на глукоза е иста како и во крвта, т.е. над нормалното. Ова доведува до зголемена неензиматска гликозилација на протеините, на пример, колаген и други протеини на подрумската мембрана. Гликозилацијата ги менува својствата на протеините и ја нарушува нивната функција, на пример, гликозилацијата на хемоглобинот го зголемува нејзиниот афинитет кон кислород, ткивата се полошо снабдени со кислород. Гликозилацијата на ХДЛ доведува до забрзување на нивниот катаболизам, а ЛДЛ гликозилацијата ја забавува нивната елиминација од крвта и распаѓање, т.е. нивото на ХДЛ се намалува и се зголемува ЛДЛ, што придонесува за развој на атеросклероза. Кај некои клетки (артериски wallидни клетки, ќелии на Шван, еритроцити, леќи и мрежница, тестиси), гликозата е изложена на зависен од НАДП алдзо редуктаза со формирање на 6-атомски алкохол - сорбитол. Сорбитолот слабо продира низ клеточните мембрани, нејзината акумулација доведува до осмотско отекување на клетките и нарушена функција. Отекувањето на леќите и акумулацијата на гликозилираните протеини во него доведува до заоблување и развој на катаракта. Нервите се погодени од капиларите на бубрезите, мрежницата (до слепило) итн. Затоа, во третманот на дијабетес, тие се стремат кон одржување на нивото на гликоза што е блиску до нормалното.

Механизам на дејство на инсулин

Биохемијата на инсулин е да се подобри и забрза пенетрацијата на гликозата преку клеточните мембрани. Дополнителното стимулирање на инсулин го забрзува транспортот на гликоза десетици пати.

Механизмот на дејство на инсулин и биохемијата на процесот се како што следува:

1. По администрацијата на инсулин, се јавува зголемување на бројот на специјални транспортни протеини во клеточните мембрани. Ова ви овозможува да ја отстраните гликозата од крвта толку брзо и со минимална загуба на енергија и да преработувате вишок во масните клетки. Доколку има недостаток во производството на инсулин, за поддршка на потребната количина на протеини за транспорт, потребна е дополнителна стимулација со инсулин.
2. Инсулинот ја зголемува активноста на ензимите вклучени во синтезата на гликогенот преку комплексен ланец на интеракции и ги инхибира неговите процеси на распаѓање.

Биохемијата на инсулин вклучува не само учество во метаболизмот на гликозата. Инсулинот е активно вклучен во метаболизмот на мастите, аминокиселините и синтезата на протеините. Инсулинот исто така позитивно влијае на процесите на транскрипција на гени и репликација. Во човечкото срце, скелетни мускули, инсулин се користи за транскрипција на повеќе од 100 гени

Во црниот дроб и самото ткиво на масното ткиво, инсулин го инхибира расипувањето на мастите, како резултат на тоа, концентрацијата на масни киселини директно во крвта се намалува. Соодветно на тоа, ризикот од депозити на холестерол во садовите се намалува и се враќа автопатот на theидовите на садовите.

Синтезата на мастите во црниот дроб под влијание на инсулин се стимулира со ензими на ацетилКоА-карбоксилаза и липопротеини липаза. Ова ја чисти крвта, мастите се отстрануваат од општиот проток на крв.

Учеството во липидниот метаболизам се состои од следниве клучни точки:

• Синтезата на масни киселини се зајакнува со активирање на ацетил CoA карбоксилаза,
• Активноста на липазата на ткивата се намалува, процесот на липолиза е инхибиран,
• Инхибиција на формирање на кетонски тела се изведува, бидејќи целата енергија се пренасочува кон синтезата на липидите.

Биолошка синтеза и структура на инсулин

Хормонот во форма на препроинулин се синтетизира во специјални бета клетки на островките Лангерханс лоцирани во панкреасот. Вкупниот волумен на островите е околу 2% од вкупната маса на жлездата. Со намалување на активност на островчиња, се јавува недостаток на синтетизирани хормони, хипергликемија, развој на ендокрини заболувања.

По расцепување на специјални синџири на сигнали од препроисулин, се формира проинсулин, кој се состои од А и Б синџири со поврзувачки Ц-педид. Како што созрева хормонот, протеиназите го доловуваат пептидниот ланец, кој се заменува со два моста дисулфид. Стареењето се јавува во апаратот Голги и во секреторен гранул на бета клетки.

Зрелиот хормон содржи 21 аминокиселини во синџирот А и 30 аминокиселини во вториот ланец. Синтезата трае во просек околу еден час, како и кај повеќето хормони кои веднаш делуваат. Молекулот е стабилен, супституционите аминокиселини се наоѓаат во незначителни делови на полипептидниот ланец.

Рецепторите одговорни за метаболизмот на инсулин се гликопротеини лоцирани директно на клеточната мембрана. По фаќањето и метаболичките процеси, структурата на инсулин е уништена, рецепторот се враќа на површината на клетката.

Стимулот што предизвикува ослободување на инсулин е зголемување на гликозата. Во отсуство на посебен протеин - транспортер во крвната плазма, полуживотот е до 5 минути. Нема потреба од дополнителен протеин за транспорт, бидејќи хормоните влегуваат директно во панкреасната вена и од таму во порталната вена. Црниот дроб е главната цел на хормонот. Кога влегува во црниот дроб, неговиот ресурс произведува до 50% од хормонот.

И покрај фактот дека принципите на дејствување со базата на докази - куче со вештачки индуциран дијабетес при отстранување на панкреасот, беа презентирани на крајот на 19 век, на молекуларно ниво, механизмот на интеракција и натаму предизвикува вжештена дебата и не е целосно разбрана. Ова се однесува на сите реакции со гените и хормоналниот метаболизам. За третман на дијабетес, инсулин од свинско месо и теле започна да се користи во 20-тите години на 20 век.

Која е опасноста од недостаток на инсулин во организмот

Со недостаток на природно производство на инсулин или со вишок јаглени хидрати од храна, се појавуваат предуслови за развој на дијабетес мелитус, системско метаболичко заболување.

Следниве симптоми стануваат карактеристични знаци на почетната фаза на метаболички нарушувања:

• Постојана жед, дехидрација. Нутриционистите се пофалуваат за количината на пијана вода. Всушност, оваа состојба му претходи на дијабетес мелитус и може да трае неколку месеци, па дури и години. Состојбата е особено карактеристична за злоставувачите на глукоза, фитнес ентузијасти, претставници на ментална работа со седечка работа и активна работа на мозокот.
• Често мокрење. Loversубителите на фитнесот се радуваат - тежината е нормална, телото ги отстранува токсините. Седечки работници веруваат дека деконгестанти работеле. Ако вкупниот волумен на испуштена течност е повеќе од 4-5 литри, ова е болен симптом.
• Слабост во мускулите, состојба на постојан замор, замор.
• Кетонемија, болка во бубрезите, црниот дроб, мирис на ацетон од устата или од урина.
• Инстант позитивна реакција на телото на слатки - работниот капацитет е обновен, се појавуваат сили и нови идеи.
• Тест на крвта ќе покаже покрај високиот шеќер во крвта, зголемување на масните киселини, особено холестеролот. Уринализата ќе покаже присуство на ацетон во урината.

Разбирањето на механизмот на дејствување на инсулин и општата биохемија на процесите во организмот помага да се изгради вистинската диета и не го загрозува организмот со употреба на високи дози на гликоза во чиста форма, на пример, како лесен стимуланс, или високи дози на брзи јаглени хидрати.

Опасност од зголемена концентрација на инсулин

Со зголемена исхрана, зголемена содржина на јаглени хидрати во храната, екстремен физички напор, се зголемува природното производство на инсулин. Препаратите за инсулин се користат во спортот за да се зголеми растот на мускулното ткиво, да се зголеми издржливоста и да се обезбеди подобрена толеранција на вежбање.

Кога товарот престане или режимот на обука е ослабен, мускулите брзо стануваат слаби и се појавува процесот на таложење на маснотии. Хормоналната рамнотежа е нарушена, што исто така доведува до дијабетес.

Кај дијабетес тип 2, производството на инсулин во организмот останува на нормално ниво, но клетките стануваат отпорни на неговите ефекти. За да се постигне нормален ефект, потребно е значително зголемување на количината на хормонот. Како резултат на отпорност на ткиво, се забележува целокупната клиничка слика, слична на недостаток на хормон, но со прекумерно производство.

Зошто, во однос на биохемиските процеси, неопходно е да се задржат нивото на гликоза во крвта на нормално ниво

Се чини дека синтетизираниот инсулин е во состојба целосно да го реши проблемот со компликации на дијабетес, брзо ја отстранува гликозата и го нормализира метаболизмот. Според тоа, нема смисла да се контролира нивото на шеќер. Но, тоа не е така.

Хипергликемијата влијае на ткивата во кои гликозата слободно продира без учество на инсулин. Нервниот систем, циркулаторниот систем, бубрезите и органите на видот страдаат. Зголемувањето на нивото на гликоза влијае на основните функции на протеините во ткивата, а снабдувањето со кислород на клетките се влошува како резултат на промените во хемоглобинот.

Гликозилацијата ја нарушува функцијата на колагенот - зголемена кршливост и ранливост на крвните садови, што доведува до развој на атеросклероза. Карактеристични компликации на хипергликемија вклучуваат отекување на кристалното око, оштетување на мрежницата и развој на катаракта. Заболени се и ткива и капилари на бубрезите. Со оглед на опасноста од компликации, при третман на дијабетес, препорачливо е да се задржи нивото на шеќер на нормално ниво.

Околу 6% од популацијата на повеќето развиени земји страдаат од инсулин зависни форми на дијабетес и слична количина е опасно блиску до зависноста од инсулин. Овие се огромен број, што се потврдува со обемот на потрошувачка на вештачки хормон.

Преголемата потрошувачка на шеќер, особено во форма на пијалоци, брзи јаглени хидрати, го тресе човечкиот метаболизам, предизвикувајќи развој на дегенеративни и болести. Секоја година, бројот на луѓе зависни од инсулин кои имаат потреба од егзогени форми на хормон се зголемува заради нивниот имунитет на природниот.