Фосфат дијабетес кај деца: причини и симптоми

Фосфат дијабетес - генетски предизвикано кршење на минералниот метаболизам, во кое страда апсорпцијата и асимилацијата на фосфорните соединенија во организмот, што доведува до патологија на скелетниот систем. Според најновите податоци, станува збор за цела група на наследни заболувања. Се манифестира со хипотензија на мускулите, рахитис на скелетот (варусни деформитети на коските на долните екстремитети, рахитис и други), ретардација на растот. Дијагноза на фосфат дијабетес се заснова на резултатите од лабораториските тестови на крв и урина (ниво на алкална фосфатаза, јони на калциум, активна форма на витамин Д) и молекуларни генетски анализи. Третманот на оваа болест се спроведува со пропишување на високи дози на витамин Д, фосфор и соединенија на калциум, ортопедска или хируршка корекција на скелетни деформитети.

Општи информации

Фосфат дијабетес (рахитис отпорен на витамин Д) е колективно име за голем број на генетски утврдени тубулопатии (патолошки нарушувања на транспорт на супстанции во тубулите на бубрезите), во кои реапсорпцијата на јони на фосфат е нарушена со развојот на нивниот недостаток во организмот. Една од најчестите семејни форми на оваа болест, пренесена од доминантен механизам поврзан со Х-хромозомот, беше опишана уште во 1937 година. Во следните години, генетичарите откриле уште неколку видови на фосфат дијабетес со различни етиологии, наследна трансмисија и клиничка слика. Како и да е, сите од нив имаат заеднички карактеристики - тие се предизвикани од нарушена апсорпција на фосфор во бубрезите, се карактеризираат со симптоми слични на рахитис и се нешто отпорни на употреба на вообичаени дози на витамин Д. До денес, се идентификувани семејни форми на фосфат дијабетес, чие пренесување е поврзано со Х хромозомот ( и доминантни и рецесивни), автозомно доминантни и автозомно рецесивни. Преваленцијата на најчестите сорти на оваа состојба е 1:20 000 (доминантна форма поврзана со Х), другите видови се многу поретки.

Причини и класификација на фосфат дијабетес

И покрај изразената генетска хетерогеност на фосфатниот дијабетес, непосредните причини за хипофосфатемија кај различни форми на болеста се исти - повреда на обратна апсорпција (реапсорпција) на фосфати во згрчените тубули на бубрезите. Ова ви овозможува да ја припишете оваа состојба на тубулопатии или патологии на уринарниот систем, меѓутоа, кога се јавува, страда целото тело и особено мускулно-скелетниот систем. Покрај тоа, некои форми на фосфат дијабетес се придружени со нарушена апсорпција на калциум во цревата и бубрезите, развој на уролитијаза, абнормална активност на паратироидните жлезди. Постои јасна корелација помеѓу генетските и клиничките сорти на болеста, што ни овозможува да изградиме јасна, општо прифатена класификација која вклучува 5 форми на патологија.

Х-поврзан доминантен фосфат дијабетес - е најчестата варијанта на оваа патологија, како резултат на мутација на генот PHEX. Кодира ензим наречен ендопептидаза, кој ја контролира активноста на јонските канали на бубрезите и тенкото црево. Како резултат на генетски дефект, добиениот ензим не е во состојба да ги извршува своите функции, затоа активниот транспорт на фосфатните јони низ клеточната мембрана во горенаведените органи е нагло забавен. Ова доведува до зголемување на губење на фосфатните јони во урината и тешкотија на нивната апсорпција во гастроинтестиналниот тракт, поради што се развива хипофосфатемија во крвта, а во коскеното ткиво се појавуваат промени во форма на рахитис поради недостаток на минерални компоненти.

Х-поврзан рецесивен фосфат дијабетес - за разлика од претходната верзија, тоа влијае на само мажите, додека жените можат да дејствуваат само како носители на патолошкиот ген. Причината за оваа форма на болеста е мутација на генот CLCN5, кој кодира секвенца на протеино-хлор јонски канал. Како резултат на генетски дефект, транспортот на сите јони (вклучително и фосфати) низ мембраните на нефронските епителни клетки е вознемирен, поради што се развива фосфат дијабетес.

Дијабетес на автозомно доминантен фосфат - форма на болест предизвикана од мутација на генот FGF23 лоцирана на 12-ти хромозом. Производот на неговиот израз е протеин кој погрешно се нарекува фибробласт-23 фактор на раст, иако тој главно се лачи од остеобластите и го забрзува излачувањето на фосфатните јони во урината. Фосфатниот дијабетес се развива со мутации FGF23, како резултат на што протеинот што го произведува станува отпорен на дејството на протеазите во крвта, поради што се акумулира и, соодветно, ефектот се интензивира со развој на хипофосфатемија. Овој вид на болест се смета за релативно лесна форма на фосфат дијабетес.

Автозомно рецесивно фосфат дијабетес Е прилично редок вид патологија предизвикана од мутации во генот DMP1 лоцирана на 4-ти хромозом. Генот кодира кисела матрица фосфопротеински дентин, главно формирана во дентин и коскено ткиво, каде што го регулира нивниот развој. Патогенезата на фосфатниот дијабетес во оваа генетска варијанта не е темелно проучена.

Автозомно рецесивно фосфат дијабетес со хиперкалцерија - исто така ретка варијанта на оваа болест, предизвикана од мутација на генот SLC34A3 лоцирана на 9-ти хромозом. Кодира секвенца на натриум-зависен канал на фосфатни јони во бубрезите и, со дефект во структурата, доведува до зголемување на екскрецијата на калциум и фосфор во урината со истовремено намалување на плазмата.

Исто така, постојат форми на фосфат дијабетес, придружени со хиперпаратироидизам, уролитијаза и други нарушувања. Некои сорти на оваа болест се поврзани со гените како што се ENPP1, SLC34A1 и некои други. Студијата за сите можни причини за дијабетес на фосфат сè уште трае.

Симптоми на фосфат дијабетес

Манифестации на фосфат дијабетес како резултат на генетска хетерогеност на оваа болест се карактеризира со прилично широк спектар на сериозност - од скоро асимптоматски тек до очигледни тешки нарушувања. Некои случаи на патологија (на пример, поради мутации во генот FGF23) може да се манифестираат само со хипофосфатемија и зголемување на нивото на фосфор во урината, додека нема клинички симптоми. Сепак, најчесто, фосфатниот дијабетес доведува до слика на типични рахитис и главно се развива во детството - 1-2 години, наскоро откако детето ќе започне да оди.

Мускулна хипотензија уште во повојувањето може да биде една од првите манифестации на фосфат дијабетес, но не се забележува во сите случаи. Најчесто, развојот на болеста започнува со О-форма деформација на нозете, што може да доведе до нарушена одење. Со понатамошниот тек на фосфатниот дијабетес, може да се појават други клинички знаци на рахитис - ретардација на растот и физички развој, нарушено формирање на забите (особено со автосомно рецесивно форма на болеста), алопеција. Карактеристични се патолошките фрактури, појавата на рахитис „бројаница“, задебелување на метафизиите на коските на екстремитетите. Исто така, со фосфат дијабетес, може да се забележи болка во грбот (обично од невролошка природа) и коски, во ретки случаи, поради болка во нозете, детето е лишено од можност да оди. Интелектуалните развојни нарушувања кај оваа болест, како по правило, не се забележани.

Дијагноза на фосфат дијабетес

Еден од најраните методи за дијагностицирање на фосфат дијабетес е општо испитување на болно дете и проучување на реакцијата на болеста на употреба на вообичаени дози на витамин Д. Како по правило, со оваа патологија постои клиничка слика на рахитис со отпорност на употреба на традиционални лекови на овој витамин (рибино масло, раствор од масло) . За поточно утврдување на фосфатниот дијабетес користејќи методи на биохемиски студии на крв и урина, рендгенски студии, молекуларни генетски анализи. Постојана манифестација на оваа болест е хипофосфатемија или намалување на нивото на јони на фосфат во крвната плазма, што е утврдено како дел од биохемиска анализа. Во исто време, нивото на калциум може да биде нормално, па дури и да се зголеми, сепак, некои форми на фосфат дијабетес (поради мутации во генот SLC34A3) исто така се карактеризираат со хипокалцемија. Исто така, со фосфат дијабетес може да се случи зголемување на нивото на алкална фосфатаза и понекогаш зголемување на нивото на паратироидните хормони. Биохемискиот тест на урина открива голема екскреција на фосфор (хиперфосфатурија) и, во некои случаи, хиперкалцерија.

Радиолошките студии на фосфат дијабетес ги одредуваат класичните знаци на рахитис - деформација на коските на нозете, колената и колковите, присуство на остеопороза (во некои случаи, може да се појави локална остеосклероза) и остеомаласија. Структурата на коските се менува - кортикалниот слој се згуснува, трабекуларната шема станува груба, се проширува дијафизата. Честопати, староста на коскените зраци со фосфат дијабетес е значително заостаната, што укажува на одложување на развојот на скелетот. Современата генетика ви овозможува да ги дијагностицирате скоро сите видови на оваа болест, како по правило, се користи методот на директно секвенционирање на гените поврзани со патологијата. Во некои случаи, генетска историја на пациентот може да укаже на генетска природа на фосфат дијабетес.

Третман на фосфат дијабетес

Фосфатниот дијабетес се третира со комбинација на витамин терапија, ортопедски и понекогаш хируршки техники. И покрај другото име за оваа патологија (рахитис отпорен на витамин Д), овој витамин активно се користи во третманот на оваа состојба, но дозите треба значително да се зголемат. Покрај тоа, на пациенти со фосфат дијабетес им се препишуваат препарати на калциум и фосфор, витамини А, Е и групата Б. Важно е терапијата со витамини растворливи во маснотии (особено Д и А) да се спроведува исклучиво под надзор на лекар и со внимателно почитување на дозите за да се спречат несаканите несакани реакции и компликации. За да се следи ефективноста на терапијата и исправноста на пропишаната доза на лекот, се врши редовно мерење на нивото на фосфат и калциум во урината. Во особено тешки форми на фосфат дијабетес, употребата на витамин Д може да биде индицирана за цел живот.

Во раната дијагностика на оваа болест, нејзиниот третман неопходно вклучува спречување на скелетни нарушувања со општо прифатени ортопедски техники - носење завој за 'рбетот. Со подоцнежно откривање на фосфат дијабетес со сериозни скелетни деформитети, може да биде индицирана хируршка корекција. Асимптоматските форми на оваа болест, манифестирани само со хипофосфатемија и хиперфосфатурија, според повеќето експерти, не треба интензивен третман. Сепак, потребно е внимателно следење на состојбата на скелетот, мускулниот систем и бубрезите (спречување на уролитијаза), што се спроведува преку редовни медицински прегледи од страна на ендокринолог.

Предвидување и спречување на фосфат дијабетес

Прогнозата на фосфатниот дијабетес може да биде различна и зависи од многу фактори - видот на болеста, сериозноста на симптомите, возраста на утврдување на патологијата и почетокот на правилниот третман. Почесто, прогнозата е поволна, но може да опстојува доживотна потреба за употреба на витамин Д, калциум и фосфор. Означените скелетни деформитети како резултат на доцна дијагностицирање или неправилно лекување на фосфат дијабетес може да го нарушат квалитетот на животот на пациентот. Превенцијата на оваа наследна болест е можна само во форма на медицинско и генетско советување на родителите пред зачнување на дете, за некои форми се развиени методи на пренатална дијагноза.

Причини и сорти на фосфат дијабетес

Првите описи на болеста се појавија во 20 век. Пациентот бил регистриран со најчеста варијанта на хипофосфатамски рахитис и била докажана улогата на наследност при нејзиното појавување. Подоцна, беа идентификувани и други видови на фосфат дијабетес, со заеднички карактеристики и нивни причини, вид на наследство и одлики на курсот. Подолу се задржуваме на главните.

Х-поврзани хипофосфаматични рахитис. Ова е една од најчестите болести наликувани на рахитис, нејзината фреквенција е 1: 20,000 од детската популација. Причината за оваа патологија се смета дека е мутација во генот PHEX што кодира активност на ензимот на ендопептидаза вклучена во активирање и деградација на разни пептидни хормони. Во овој случај, се јавува недостаток на протеини, транспортирајќи фосфорни соединенија во тубулите на нефронот (структурна единица на бубрезите) и цревата, што доведува до губење на јони на фосфор во урината и нарушена апсорпција во дигестивниот тракт. Така, метаболизмот на фосфор-калциум е нарушен во телото и се јавуваат разни патолошки симптоми поврзани со ова. Текот на болеста е влошен со нарушен метаболизам на витамин Д кај хепатоцитите (клетки на црниот дроб) и прекумерно лачење од страна на паратироидните жлезди на паратироидниот хормон.
Автозомски доминантен хипофосфатамски рахитис. Оваа форма на болеста е поретка од претходната и има помалку тежок тек. Тој е поврзан со мутација на генот FGF-23, кариотипиран на хромозомот 12. Овој ген е циркулирачки фактор кој се синтетизира со остеоцити (коскени клетки) со цел да се инхибира бубрежна реапсорпција (реапсорпција од урина) на фосфати. Со зголемување на неговата активност во крвта, се забележува хипофосфатемија.
Автозомно рецесивни хипофосфатамски рахитис. Оваа варијанта на фосфат дијабетес се должи на мутација во генот DMP1, кој е одговорен за синтеза на специфичен протеин на коските, кој е вклучен во регулирањето на размножувањето на недиференцирани остеобласти (незрели коскени клетки). Исто така, ја зголемува загубата на фосфор во урината при нормална концентрација на паратироидниот хормон и калцитриол.
Наследна хипофосфатамична рахитис со хиперкалцерија. Ова е прилично ретка патологија заради мутација на генот SLC34A3, која кодира активност на натриум фосфатни транспортери, кои обезбедуваат трансмембрано транспорт на супстанции во бубрежните тубули и фосфат хомеостаза. Се карактеризира со губење на фосфор и калциум во урината, зголемување на активноста на калцитриол и развој на рахитис.

Клиничкиот тек на фосфатниот дијабетес е полиморфен. Болеста обично го прави своето деби во раното детство, но може да се манифестира подоцна - на 7-9 години. Покрај тоа, сериозноста на патолошки симптоми може исто така да биде различна. Во некои случаи, болеста има асимптоматски тек и се манифестира со благи промени во метаболизмот на фосфор-калциум. Сепак, почесто хипофосфаматичните рахитис имаат изразена клиничка слика:

ретардација на физичкиот развој и стапките на раст,
скелетни деформитети (варус деформитет на долните екстремитети, „рахитис“ на ребрата, задебелување на дисталните тубуларни коски на подлактицата, деформација на черепот),
промена во одењето на бебето (наликува на патка)
повреда на формирање на забите,
патолошки фрактури,
болка во коските, итн.

Мускулна хипотензија, карактеристична за вистински рахитис, обично е отсутна во фосфатниот дијабетес.

Интелектуалниот развој кај оваа болест не страда.

Дијагностика

Дијагноза на фосфат дијабетес кај деца се заснова на типична клиничка слика, податоци од физички преглед и преглед. Дијагнозата е потврдена со резултатите од лабораториските и инструменталните студии:

промени во тестот на крвта (хипофосфатемија, зголемена алкална фосфатаза, нормално или покачено ниво на паратироидниот хормон и калцитонин) и урина (хиперфосфатурија, намалена реапсорпција на фосфат во бубрежните тубули, зголемена екскреција на калциум само со хипофосфатамски рахитис со калтурија),
Х-зраци податоци (знаци на системска остеопороза, коскени деформитети, промени во структурата на коските, остеомалазија).

Понекогаш при почетокот на болеста, на таквите пациенти им се дијагностицира рахитис и лекови се препишуваат со витамин Д, таквата терапија не дава резултати и дава причина да се сомнева во фосфат дијабетес кај дете. Доколку е потребно, во такви случаи, може да се назначи молекуларна генетска студија за да се идентификуваат генетските дефекти.

Комбинацијата на хипофосфатемија и рахитис на екстремитетите се забележува и во некои други патолошки состојби со кои треба да се спроведе диференцијална дијагноза:

заболувања на бубрезите (бубрежна тубуларна ацидоза, хронично заболување на бубрезите) и црниот дроб (цироза),
ендокрина патологија (хиперфункција на паратироидните жлезди),
малапсорпција во улцеративен колитис, целијачна ентеропатија,
алиментарен (храна) недостаток на витамин Д и фосфор,
земање на одредени лекови.

Сеопфатен третман на хипофосфатамски рахитис треба да започне во раните фази на болеста. Прво на сите, таа е насочена кон корекција на метаболички нарушувања и спречување на деформитети на коските. Кога е пропишано, се зема предвид активноста на процесот и индивидуалната толеранција на лековите.

Основата на терапевтскиот ефект е долготрајна терапија со високи дози на витамин D. Пропишана е:

со активни рахитис во коскеното ткиво,
губење на соединенија на фосфор во урината,
зголемено ниво на алкална фосфатаза во крвта,
во фаза на подготовка за операција за корекција на скелетни деформитети.

Почетна доза на витамин Д е 10.000-20000 IU на ден. Нивното понатамошно зголемување се врши под контрола на индикаторите за фосфор-калциум метаболизам во крвта. Максималните дневни дози можат да бидат многу високи и понекогаш да достигнат 250,000-300,000 IU.

Во присуство на индивидуална нетолеранција кон витамин Д, како и тешка хиперкалзурија, назначувањето на таков третман се смета за несоодветно.

Покрај витамин Д, на таквите пациенти им се препорачува да земаат:

фосфор и калциум препарати,
мешавина од цитрат (во рок од 6 месеци за подобрување на апсорпцијата на овие елементи во трагови),
хормон за раст.

Во период на висока активност на процесот, на пациентите им се советува да одморат во кревет, по постигнување ремисија - терапевтска масажа, дозирана физичка активност и спа-третман.

Критериуми за ефективноста на конзервативната терапија се:

општа благосостојба,
забрзување на растот,
нормализирање на фосфорниот метаболизам во организмот,
позитивна радиолошка динамика (реставрација на нормална структура на коските).

Во присуство на изразени деформитети на коските против позадината на постојаната клиничка и лабораториска ремисија, се врши нивна хируршка корекција. За ова може да се користат следниве методи:

остеотомија (дисекција) на долги тубуларни коски со корекција на оската на екстремитетите,
имобилизација на екстремитетите од апаратот за одвраќање и компресија на Илизаров.

Ваквите операции треба да се спроведат само по продолжена конзервативна терапија и темелно испитување.

Кој доктор да контактира

Ако се сомнева во фосфат дијабетес, потребно е да се консултирате со педијатар, кој по првично испитување, ќе го упати детето на консултација со ендокринолог, ортопед и нефролог. Третманот вклучува масажер, физиотерапевт, специјалист за вежбање и терапевтска исхрана. Доколку е потребно, третманот го изведува ортопедски хирург.